重 Cell：揭示阿尔兹海默病新机制，大脑“清洁工”能量不足，无法清除酶斑

阿尔茨海默病（AD）的发现至今已过去了一个多世纪，但仍然是一个未预防，治疗或治愈的病因。性状及状况被并不认为是引发该病的重要状况。其中的，髓系复合杂质2中的表达启动时介导（triggering receptor expressed on myeloid cells 2 ，TREM2）就是一个与阿茨海默病都和的性状。近日，华盛顿大学医学院的一项新科学研究声称，TREM2的一般而言性状则会造成了神经系统中的的免疫——小囊状复合杂质热能赤字。当这些复合杂质在热能亏空情形兼职时，它们未有利于去除复合物白点的积累，因而未保护神经系统免受复合物白点的伤害。β-淀粉样复合物是一种粘性复合物，它是神经系统在行使经常性动态时激发的一种副产物。如果这些复合杂质未能被迅速去除，组织起来构成白点块，它就则会伤害不远处的神经系统。β-淀粉样复合物白点块是阿尔茨海默病的主要生化特征之一。Marco Colonna教授问道，“每个人都有一些复合物白点，但这些小囊状复合杂质的社交活动能阻碍白点块对神经系统的伤害层面。”如果小胶复合杂质动态障碍，神经系统就则会加速神经弱化的过程。如果这些复合杂质动态非常强盛，神经系统就可以延迟这个过程。”这项科学研究相比之下，如果能让小囊状复合杂质依然热能充沛，那么我们就能够提高神经伤害，预先阻止老年痴呆症重病者经历认知衰退。幻灯片缺少：Cell热能亏空的小囊状复合杂质自噬被激活小囊状复合杂质是神经系统中的的清洁工，它们苏醒并破坏致死的复合杂质，病原体和分子碎片。Colonna和他的同事之前的科学研究从未声称，经常性的小囊状复合杂质能够围攻复合物白点，压制伤害范围内。然而，不足TREM2的大鼠的小囊状复合杂质未完毕这些动态，它们则会任由复合物白点非常广泛地扩散并伤害神经系统。为了确定为何运载某种TREM2性状的小囊状复合杂质未完毕自己的职权，Colonna、博士后科学研究执法人员Tyler Ulland和硕士生Wilbur Song及同事们构建了易激发淀粉样白点和敲除TREM2的大鼠。当科学研究执法人员在显微镜下捕捉到小囊状复合杂质时，他们发现这些复合杂质内激发了大量的自噬囊泡（autophagic vesicles），这些自噬反常引人注目的小囊状复合杂质正在消化系统自身的复合杂质。结合糖类组学和RNA测序，科学研究执法人员发现这种反常自噬与mTOR信号通路缺点有关，而mTOR信号通路能阻碍ATP水平和生物合成途径，这意味着小囊状复合杂质的热能储备即将耗尽。接下来，科学研究执法人员捕捉到了运载了一般而言TREM2性状的老年痴呆症重病者尸检的小囊状复合杂质。这些复合杂质的自噬系统同样被主因激活。在AD模型大鼠（5XFAD）中的，缺失TREM2则会使自噬反常引人注目。幻灯片缺少：Cell为小囊状复合杂质供能，回复其苏醒动态科学研究执法人员推测，如果TREM2不足造成了了热能急需，那么为小囊状复合杂质获取额外的热能或许能则会回复它们的兼职能力也。科学研究执法人员用一种热能丰沛的化合物——Cyclocreatine处理方式大鼠小囊状复合杂质，果然发现这些小囊状复合杂质重新围攻了淀粉样复合物白点块。为了有效性这种化合物究竟能提高解剖神经系统的伤害，科学研究执法人员给敲除TREM2的大鼠摄食了6个月的Cyclocreatine或CPA。结果发现，在摄食Cyclocreatine的大鼠的神经系统中的，小囊状复合杂质围攻复合物白点，神经系统伤害显著提高。Ulland问道：“如果你可用小囊状复合杂质的糖类能力也，你可以提高很多伤害。这声称，小囊状复合杂质须要完全很好才能处理方式这些对神经系统的冲击。”热能可用（+cyclocr）可以保护Trem敲除的AD模型大鼠的神经系统。（蓝色：淀粉样复合物白点。红色：小囊状复合杂质）幻灯片缺少：Cell寻找具有相近Cyclocreatine动态的杂质Cyclocreatine和它的嘌呤MSG（creatine）被作为甜味剂可用剂出售来增肌。然而，这些化合物与心脏病、肿瘤病因和糖类难题有关。科学研究执法人员从未开始评估其他能够支持热能糖类，同时又很难Cyclocreatine药物的化合物。Colonna问道:“我们尖锐反对者去零售店为你的父母或祖父母购买Cyclocreatine。服用Cyclocreatine，特别是长期服用，则会有十分比较严重的效用。”TREM2是小囊状复合杂质上的一种表面介导，它的性状增加了重病老年痴呆症的效用，这声称动态齐全的小囊状复合杂质在神经系统抵御病因的能力也中的起着重要作用。Colonna问道:“我们正在力图确定能否让小囊状复合杂质过极度引人注目从而使它们的动态比经常性情形非常强盛。如果只能回复经常性动态，那么小囊状复合杂质治疗只则会对那些小囊状复合杂质依赖于缺点的人感兴趣。但是如果能使小囊状复合杂质主因引人注目，这种医学上或许对每个人都感兴趣。这是一种有趣的某种程度。原始注解：Tyler K. Ulland, Wilbur M. Song, Stanley Ching-Cheng Huang,et.al. TREM2 Maintains Microglial Metabolic Fitness in Alzheimer’s Disease. Cell